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植物活性研究

荷爾蒙是怎麼被發現的?歷史上激素的起源與研究的趣聞軼事

什麼是激素呢?激素就是我們俗稱的荷爾蒙,激素就是動物體內的一些胜肽類小分子物質,比如胰島素、腎上腺素,它們由特定的腺體分泌,經過血液等途徑運輸到身體各處,作用於特定的細胞和器官,並產生特定的效果,從而影響人體及動物的發育和行爲。

而研究激素的科學叫做內分泌學,人體激素含量微乎其微。在很長時間內都不爲人們所知,卻默默影響着人類的生活,左右着人類的命運。從食欲到性欲,從憤怒到關愛,無一不與激素有關,所以認識激素有助於重新認識我們自己。本書作者蘭迪胡特愛波斯坦是醫學博士,他把整個激素研究的來龍去脈,包括描寫了一些激素研究的過程的趣聞軼事,從胰島素到甲狀腺素,從性激素到催產素等等,每一種激素的研究過程都令人印象深刻,在歷史中也曾經充滿了挫折與謊言,有很多在現在看來都是讓人啼笑皆非的,但最終關於激素的研究仍然取得了偉大的成就。如今,內分泌學已經成爲最令人矚目的生物學科之一。

第一,激素是怎樣被發現的?

激素是怎樣被發現的?19世紀是科學史上的”奇跡時代”,有達爾文提出了驚世駭俗的進化論,科赫則提出了細菌理論,與此同時,對激素的研究也在悄然展開。

1848年,德國醫生阿諾德貝特霍爾德在自家後院養了六只公雞,不是爲了做燒雞,而是爲了做實驗。貝特霍爾德之所以用公雞來做實驗,因爲他瞄準了公雞的兩個睾丸。當時人們已經注意到人體中存在一些結構簡單的組織塊,當時稱爲腺體。它們結構單一,功能卻不明確,比如甲狀腺等。人們迫切想要送明白這些腺體到底有什麼作用?作爲腺體的代表,睾丸就這樣成爲研究的焦點。大概因爲睾丸只存在於雄性動物體內,更能引發人們的好奇。 

在大家對這些雄性特徵充滿了猜測的時候,貝特霍爾德是第一個用實驗尋找答案的人,開創了激素研究的先河。說起來,貝特霍爾德的研究並不復雜,他把六隻公雞分為三組,每組兩隻,然後將第一組公雞的兩個睾丸切掉一個;第二組的兩個睾丸全部切掉;至於第三組,處理手法稍微有點麻煩,他先把兩隻公雞的睾丸全切掉,然後再把切下來的一個睾丸移植到另一隻公雞體內。這樣一來,兩隻公雞都只有一個睾丸,而且都是對方的睾丸。

接下來,貝特霍爾德把這些公雞養了起來,靜靜等着觀察結果。結果很有趣,睪丸全切的公雞,表現的就像母雞一樣,懶散而低調。雞冠也開始萎縮褪色,對母雞也提不起興趣。而保留了一只睾丸的第一組公雞行爲表現則相對正常,基本沒有什麼明顯變化,表明一個睾丸也照樣有效。至於睾丸對調移植的第三組公雞,結果卻出人意料。起初,貝特霍爾德將兩隻公雞對調睾丸時,並不是將睾丸移植到原來的位置,而是移植到了腸道之間。結果發現並沒有影響睾丸的作用。兩只公雞都發育良好,精神抖擻,而且同樣對母雞想入非非。貝特霍爾德假設睾丸可能會通過神經發送指令,從而影響公雞的行爲,但它切開攻擊的腸道之後,卻沒有在睾丸附近發現新生的神經連接,而只有一些血管連接。由此,貝特霍爾德推測,睾丸必定產生了某種物質,這些物質就像是從睾丸射出去的箭,可以經由血液傳遍全身,從而證明了激素的存在。證明了激素的存在,但在當時卻被人們忽略了。

直到半個世紀以後,英國倫敦大學的生理學教授威廉·貝利斯和同事在狗的身上做了一系列實驗,貝里斯想要證明貝特霍爾德提出的「激素」的這個說法,於是決定用狗來做實驗。貝利斯的研究目標是胰腺,胰腺與消化作用密切相關。當狗進食以後,胰腺就會分泌大量消化液進入消化道。貝里斯想知道進食行爲如何影響胰腺活動,它的具體做法是給狗做一個外科手術,將狗的胰腺四周的神經切斷,然後觀察餵食行爲是否會影響胰腺分泌消化液。結果發現,切斷神經並不影響胰腺的分泌功能,由此可以推斷,既然胰腺沒有收到神經信號,那肯定是接受了其他信號。這種信號是一種小分子物質,後來被命名爲促胰腺素,是第一種被解讀出來的激素。不過這一觀點與蘇聯生物學家巴甫洛夫的狗直接衝突。當時,巴甫洛夫在狗身上做的條件反射實驗,已經傳遍全世界,而反射的要點在於神經傳遞。巴甫洛夫認爲,一切分泌消化液只能是受到神經控制的結果。所以,他激烈反對貝里斯的觀點。直到貝里斯用更加嚴謹的實驗,排除了神經的干擾,巴甫洛夫才不得不接受這個事實。盡管如此,巴甫洛夫仍然耿耿於懷,開始就此和激素研究失之交臂,好在貝里斯並沒有就此止步。

貝里斯和同事進一步指出,機體的許多器官之間就像消化道和胰腺一樣,可能都存在復雜的連動關系,比如在子宮和乳房之間、大腦和心臟之間等等,有些連動是通過神經進行,有些則是通過小分子化學物質進行的。這個觀點和半個世紀之前,貝特霍爾德的看法基本一致,他們頂着巨大的壓力繼續研究,貝里斯認為人體所有腺體,無論是睾丸還是胰腺或者是腎上腺,都有着相似的模式,是屬於一個有機的系統,很快發現了許多新的激素,比如皮質醇和腎上腺素等也一一被實驗證實,並在1905年正式將這些小分子物質命名爲「激素」,當激素這個詞被最終確定,標志着內分泌學就此誕生,後來我們知道那就是內分泌系統。

第二,激素研究如何誤入歧途?

當時,激素作爲一種全新的生物學發現,也迅速得到了大衆的關注,在洶湧而至的激素研究浪潮中,也出現了一些誇大激素作用的神話,也有許多人利用激素的作用在其中混水摸魚,最後變成了典型的江湖騙子。有些人雖然無心騙人,卻像是在一本正經胡說八道。比如心理內分泌學家路易斯貝爾曼,他認爲可以通過激素建立起一個理想社會,每個人的身體都保持着化學平衡,沒有罪惡,沒有肥胖,沒有愚昧,所有問題都可以用激素來解決。其中關於性激素的研究,就曾引發了大量爭議,至今仍被津津樂道。

對於性功能方面自古就有一種模糊的信念,有人一直想從睾丸中獲得強大的力量,有人用自己做實驗,當時一位法國生理學家薩爾塞加爾就是一位先行者,他在72歲高齡時,用自己的身體做實驗,先是收集了一些豚鼠和狗的睾丸分泌物,簡單混合了一下,再注入自己體內,然後就聲稱自己性欲增強,小便尿的更遠,簡直像年輕了30歲。此事在當時引起了不小的轟動,不斷有人模仿塞加爾的做法。然而僅僅五年之後,熱潮就突然平息,但人們對睾丸的興趣並沒有消失。1920年前後,一種新的療法悄然問世。有人通過復雜的外科手術,把猿猴的睾丸移植到了男人身上,給自己注射動物的睾丸分泌物;並聲稱可以強化男子氣概;還有人專門販賣山羊睾丸,不是用來煲湯,而是用來移植,客戶可以自己挑選中意的山羊。再摘下他的睾丸移植到自己體內,手術就在廚房裏進行。操刀者不需要任何醫學知識,只需要醫學的幌子和動手的膽子,就可以賺的盆滿鉢滿。操刀者不需要任何醫學知識,只需要醫學的幌子和動手的膽子,就可以賺得盆滿缽滿。

此時,奧地利生理學家尤金·施泰納赫原本並不相信睾丸神話,他只想搞清一個問題:男人和女人的行爲差異是激素決定的嗎?爲了揭開這個謎團,他在大鼠身上做了一系列研究,結果證明,大腦確實會影響激素的分泌,激素反過來也會影響大腦的活動。在此基礎上,因詞設計了嚴謹的實驗,證明了激素會影響大腦的活動,施泰納赫發表了大量論文,而且得到了11次諾貝爾獎提名。盡管都沒有獲獎,但施特那時早已聲名大噪,這讓他有能力推廣一個瘋狂的想法,他認為,既然激素可以影響大腦,那爲什麼不利用睾丸激素刺激人的大腦呢?從1920年起,施泰納赫開始宣揚著人類復興計劃,具體措施就是結扎輸精管,把精液像堵車一樣堵在男人體內,以此增強性欲,提高智力,改善衰老造成的所有負面影響,獲得更多活力。在當時許多人都聽信施泰納喝的宣傳,做了輸精管結扎手術,其中不乏社會名流,但施泰納赫本人卻是個例外,倒不是他不相信自己的計劃,而是因爲他實在太老了,可能已經沒有多少精子可以儲存了,所以他主動做罷。

當然後來證明結紮輸精管以後,睾丸激素水平可能在短時間內略有提升,但長期的影響可以忽略不計。許多聲稱效果明顯的人,基本都是受到安慰劑效應的影響,也就是接收到了心理暗示,讓他們自我感覺良好而已。儘管這個實驗已經破產,施泰納赫的研究明確證明了激素與大腦之間的聯繫,為內分泌學的升級奠定了基礎,而升級的關鍵就在於激素的劑量。

第三,如何測量激素的含量?

早期激素研究面臨的巨大挑戰在於,激素的數量實在太少了,科學家必須找到合適的方法對其進行計量,否則相關研究很難再上臺階。精確測量激素水準,已經成為激素研究的當務之急。

呆小症是典型的激素缺乏性疾病,患者身體發育遲緩,智力低下,一度是白癡的代名詞,早在100多年前醫生就知道那是甲狀腺素分泌不足的結果。甲狀腺素由甲狀腺分泌,功能和生長激素有點兒相似,都能促進機體的生長,不同在於生長激素由腦垂體分泌,如果缺乏就可能造成「侏儒症」,而不是呆小症。當時醫生已經知道如何治療呆小症,方法很簡單,就是服用甲狀腺素藥物。服用方法也很簡單,而且藥物價格相當便宜。如此來說,呆小症應該早就可以根治了。然而事實並非如此,每年仍然會出現許多患者,原來患者剛出生時並沒有什麼異常表現,看起來很正常。但不超過六個月大時才會出現一些基本症狀,可那時已經錯過了最佳的治療時間,大腦已經因爲甲狀腺素缺乏而出現了無法挽回的損傷。所以治療呆小症的關鍵在於早發現、早治療。然而,早發現並非易事,那涉及激素研究的根本性問題如何計量?由於人體內激素含量極低,一度被認爲無法測量,當時醫生除了觀察患者的症狀,並沒有更好的辦法。測量患者體內甲狀腺素水平的高低,他們只能等待患者出現症狀,再進行治療,這就造成了許多悲劇。

精確測量激素水平已經成爲激素研究等當務之急。而實現這個突破的是一位傑出的美國女性,她叫羅莎琳·雅諾。

當時人們認為,由於激素含量太低,不會在體內引起免疫反應時,一位傑出的美國女性走上了科學舞臺,她叫羅莎琳.雅諾。羅莎琳於1950年就職於美國退伍軍人管理局和醫學部,在那裏組建了一個實驗室,展開了漫長而瑣碎研究工作,在不經意之間發現了一些與激素有關的重要線索。

當時人們認爲,由於激素含量太低,不會在體內引起免疫反應,也就是說人體不會排斥激素,所以在用激素治療疾病時,也無需考慮免疫排斥的風險。但羅莎琳和同事卻發現,人體有時會針對某種外來激素產生抗體,比如胰島素就能產生抗體。這是一個全新的發現,與當時的主流觀點格格不入,她的論文歷經波折最終才可以發表,不過並沒有引起足夠的重視。好在羅莎琳很重視自己的研究,他認爲可以通過激素的免疫反應來測量激素的含量。

這個想法一旦出現,羅莎琳就立即和同事設計了實驗:以胰島素爲例:介紹一下羅莎琳的方法。胰島素是一種蛋白質激素,如果從身體裡抽一管血出來,裡面就會有極少量的胰島素存在,問題是血樣裏含有各種各樣的化學物質,我們該如何測量其中到底含有多少胰島素呢?胰島素有個特點,當注射到動物體內時,就可以產生特定的抗體。胰島素和抗體之間會進行特異性結合,羅莎琳就利用這一點來做文章。她準備了一些胰島素標準品,這些標準品不是普通的胰島素,而是加了放射性標記,可以很方便的用儀器檢測出來。將放射性胰島素與抗體結合後,就得到了測量。用的標準液相當於一把測量胰島素的尺,只要將血液樣本加到標準液中,血液樣本中的胰島素就會和放射性胰島素競爭,搶佔與抗體結合的機會。用搶椅子遊戲來打個比方,抗體是椅子,血液中的胰島素相當於穿着紅衣服的人,而放射性胰島素相當於穿着黃衣服的人,他們都要爭奪坐椅子的權利,原本一個穿黃衣服的人對應着一張椅子,當穿紅衣服的人加入以後,就將部分穿黃衣服的人擠了下來,只要數一下有多少黃衣服的人被擠了下來,就知道有多少穿紅衣服的人搶到了椅子。同樣的道理,用放射儀測定一下遊離的放射性胰島素的變化情況,就可以用一套公式推算出血液中胰島素的含量,這就是放射性免疫檢測技術」。

此放射線免疫檢測技術不但簡單快捷,而且靈敏度極高,可以精確到每毫升十億分之一克,如今已成爲研究微量化學物質的重要工具。自從有了放射免疫檢測技術,全球呆小症患者的數量就直線下降,因爲醫生可以輕鬆測量患兒體內的甲狀腺素含量。羅莎琳也因此榮獲1977年的諾貝爾生理學及醫學獎。值得一提的是,羅莎琳放棄了放射免疫檢測技術的專利。只爲降低甲狀腺素檢測的成本,讓更多的呆小症患者都能得到及時的救治。正是有了如此方便快捷又準確的激素測量技術,內分泌研究如虎添翼,很快取得了大量成果,可以說對現代生物醫學的一大創舉。

 

第四,激素的作用機制

隨著激素研究的深入,人們對激素功能的認知也越來越全面。我們更想知道激素到底是如何作用於人體的?大家因此而期待激素可以像抗生素那樣爲疾病治療提供準確的解決方案。但事實上,我們對許多激素仍然一無所知。就算人們發現了某種激素,對其作用機制仍然無法確定,對催產素和瘦素的研究就面臨着這樣的困境。

1948年一支醫學團隊記錄了一個有趣的現象,在產婦子宮劇烈收縮的同時,產婦的乳頭上也會滴下乳汁,它們由此推測,促進子宮收縮的激素與促進乳汁分泌的激素可能是同一種物質。進一步的分析證明了這個推測。1953年這種激素被純化了出來,並被命名爲催產素。希臘文是快速生產的意思。僅僅兩年之後,該項研究就得到了諾貝爾獎。速度如此之快實屬罕見,意味着人們對催產素充滿了期待。此時,另一組科學家在催產素上發現是有窗口期的,一旦錯過窗口期,母子之間就會形同路人。要是在母羊生產後立即把小羊抱走,僅僅過了五分鍾再抱回來,母羊就會拒絕接受小羊,甚至用頭將小羊頂開,研究人員推測,可能有一種激素在控制着母愛之情。後來的研究證實,那正是催產素。一時間,催產素作爲愛的激素而名聲大振,許多人在熱烈宣傳催產素,認為那是一種“愛的激素”,可以有效改變人類的行為,許多人在熱烈宣傳催產素。著名的TED甚至推出過一期關於催產素的演講,演講者一邊與觀衆聊天,一邊向自己鼻子裏噴催產素。他聲稱這樣可以制造愛的感覺,並與陌生人產生共鳴。但最近的研究表明,催產素的作用機制其實相當復雜,它可能制造信任,也可能產生懷疑,能催生愛的感覺,也能讓人更加嫉妒與同情有關。

種種矛盾的結果讓研究人員傷透了腦筋。目前的共識是,催產素並不是在制造某種特定的感覺,而只是在強化當時的感覺,無論好壞。換句話說,正常情況下,催產素似乎對人類行爲並沒有什麼特別的影響,盡管他可能與愛或者性有關,但距離制造相關的藥物還差得很遠,因爲其作用機制實在是過於復雜,有些激素藥物,只是在臨床確定激素明顯缺乏時有效,對健康人根本沒有效果。這就好比落在幹涸的湖牀上的雨水,可以滋潤湖底的生物,但如果湖水已滿,那麼多一滴雨還是少一滴雨,意義都不大。

對瘦素的研究也面臨着同樣的困境,有人特別容易發胖,早些年代開始懷疑肥胖和激素有關。就有一個實驗表明,小鼠下丘腦被部分切除之後就會瘋狂進食,不知節制。研究人員推測,下丘腦很可能與某種控制食欲的激素有關。後來果然發現了瘦素,顧名思義就是可以讓人變瘦的激素,它可以在適當的時候讓人出現飽腹感,因此不再想吃東西。如果瘦素缺乏飽腹感,不易出現,當然。就會大吃特吃,甚至永不滿足,那樣不變胖才怪。那麼人可不可以利用瘦素來減肥呢?這要從瘦素的工作原理說起,它其實是一種身體報警系統,時刻監視着身體的能量供應水平。在人體能量充足時,瘦素水平升高能讓人產生飽腹感,停止進食。當能量不足時,瘦素水平下降,人就會產生飢餓感,驅動機體攝入更多的食物。

也就是當熱量攝取不足或者節食減肥的情況下,身體極度飢餓,瘦素水平就會持續走低,同時會影響下丘腦釋放其它激素,進而干擾身體的發育。簡而言之,一旦能量不足,整體機能就會降級,有時甚至導致女性提前絕經。所以曾經醫學界希望能有一種藥物,讓人怎麼吃也吃不胖,期待瘦素能有所開發,但事後證明,瘦素並不是肥胖人士的福音,因爲肥胖是多種因素復合作用的結果,瘦素只是其中的一個因素,並且瘦素的水平。會隨着能量供應水平而浮動,很難直接用於減肥。更重要的是,瘦素還會影響其他激素的釋放,具有牽一髮而動全身的效果。明明你想減肥,卻可能弄出糖尿病來。總之一句話,瘦素的作用機制遠比我們想象的更爲復雜,因爲人體不是一個簡單的激素線性作用的結果,而是一個複雜的激素網路,不同的激素之間可以相互影響,並干擾,最終的作用結果。其中複雜的因果關係,至今仍然沒有被完全弄明白。

無論如何,經過不同學者的共同努力,持續提出全新的見解,我們才知道了激素網絡的存在,並對這張網絡有了宏觀的認識,所有的挫折與失敗。都已成爲進步的階梯,所有的探索與努力都已得到了相應的回報。在特定的情況下,有些激素可以控制我們的高矮,影響我們的胖瘦,甚至左右我們的愛恨。但人類不想成爲激素的奴隸,而是要成爲激素的主人。或許未來會有更多的激素被制成藥物,像胰島素治療糖尿病那樣不斷爲人類造福,那才是激素研究中令人嚮往的故事。。

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